百年药厂承工制药的老板李总（刘桦 饰），决定炒楼盘卖地，不想再卖药了。他重金聘请的香港高管阮大志（林俊贤 饰）牵线找来日本的买家宫下先生。不想，宫下看中的只是能够治愈失眠的玉露散神片的独家配方。
就在双方谈判陷入僵局之时，声称手握秘方的“神秘人S”的出现更让谈判迷雾 重重。承工制药厂销售总监林以泰（苏有朋 饰）是一名重度失眠患者，整日似梦非醒唯唯诺诺工作的他，却阴差阳错洞悉S与日本买家的交易。
成为捉鬼人后，林以泰发觉无论是直属上司阮大志（林俊贤 饰）、关系暧昧的高级文秘安淇儿（陈乔恩 饰）、还是日方代表的妖娆助理梅川美纪子（洪晓熙 饰）每个人都心怀鬼胎，甚至他最信任的药厂员工老宋（由立平 饰）都行为古怪，每个人都是最佳嫌疑人！而此时，躲在某个角落的内鬼“神秘人S”却对所有人的一举一动都了如指掌……
在一次全国自行车锦标赛上，倒霉的职业车手耿浩（黄渤 饰）以0.01秒的微弱差距败给撞到狗屎运的对手，屈居亚军，随后他又遭奸商李法拉（九孔 饰）算计，因药检呈阳性而被终身禁赛，他的教练（马少骅 饰）因此气倒。
多年后，耿浩靠开车运送水产为生，养活中风的教练，而当年的骗子李法拉则依靠其推销的补品“肾白银”大发其财。李嫌弃彪悍魁梧的老婆，因此雇用两个业余杀手（王双宝 & 巴多 饰）杀妻，结果杀手反被老婆买通；耿浩的教练急火攻心，一命呜呼，耿浩遵照师傅遗愿前去找李法拉讨说法，谁知反中了李的奸计；东海（戎祥 饰）所率领的台湾黑帮来到内地和泰国毒贩（Worapoj Thuantanon 饰）做生意，但耿浩和李法拉的争执引来了警车，也搅了他们的好事。原本不相干的几组人马，由于偶然的机缘而上演了连串好戏……
本片分三个章节，分别展现了杨峥（李亚鹏 饰）与文慧（徐静蕾 饰）在12年后的别样生活。第一章：杨峥与文慧在北京结婚多年，虽然物质生活已经让杨峥兑现了对文慧的承诺，但是精神方面却渐行渐远。终于在一次聚会后，杨峥第一次离家出走……第二章：大家在上海组织同学聚会，主办者分别邀请了汽车修理工杨峥和售货员文慧。前者正在与前妻闹离婚，而后者也是单独抚养一对双胞胎儿子。在聚会上，他们在同学们的怂恿下，又一次走进了对方……第三章：深夜里，杨峥接到了文慧的越洋电话。她在电话里哭着唱生日歌，令杨峥下定决心来法国找他。然而，在波尔多车站，杨峥才赫然发现文慧来接的不是自己，而是一个年轻的女孩，他们在葡萄庄园里享受美酒，但是杨峥却逐渐发现了文慧痛苦的根源……
本片是1998年电视剧版的电影版续集，由原班人马打造。王菲、陈奕迅倾情献歌《因为爱情》。
